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Los ensayos de las vacunas contra el Coronavirus no dicen si salvarán vidas

¿Salvarán vidas las vacunas contra el covid-19?  Los ensayos actuales de las vacunas contra el Covid-19 no están diseñados para decirnos si salvarán vidas

El mundo ha apostado mucho por las vacunas como solución a la pandemia, pero los ensayos no se centran en responder las preguntas que muchos podrían asumir, informa Peter Doshi

Editorial, British Medical Journal (21.10.2020, enlace al texto original)

A medida que los ensayos de fase III de las vacunas contra el covid-19 alcanzan sus objetivos, los funcionarios han estado tratando de proyectar calma. El zar estadounidense de la lucha contra el coronavirus, Anthony Fauci, y los líderes de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) han ofrecido garantías públicas de que se seguirán los procedimientos establecidos. Solo se aprobará una vacuna “segura y eficaz”, dicen, y nueve fabricantes de vacunas emitieron una declaración conjunta poco habitual en la que se comprometían a no buscar una revisión regulatoria de manera prematura.

Pero, ¿qué significa exactamente declarar que una vacuna es "eficaz"? Para el público, esto parece bastante obvio. "El objetivo principal de una vacuna contra el covid-19 es evitar que las personas se enfermen gravemente y mueran", dijo sin rodeos una emisión de la National Public Radio.

Peter Hotez, decano de la National School of Tropical Medicine del Baylor College of Medicine de Houston, dijo: “Lo ideal es que una vacuna antiviral haga dos cosas... primero, reducir la probabilidad de enfermarse gravemente y ser hospitalizado, y dos, prevenir la infección y, por lo tanto, interrumpir la transmisión de la enfermedad".

Sin embargo, los ensayos de fase III actuales no están configurados para demostrar ninguna de las dos cosas (TABLA 1). Ninguno de los ensayos actualmente en curso está diseñado para detectar una reducción de casos graves como ingresos hospitalarios, del uso de cuidados intensivos o del número de muertes. Y tampoco se están estudiando las vacunas para determinar si pueden interrumpir la transmisión del virus.

Evaluación una enfermedad leve, no grave

En una entrevista en septiembre, el editor en jefe de Medscape, Eric Topol, reflexionó sobre lo que se considera un "caso" registrado durante los ensayos de vacunas. "No estamos hablando solo de una infección leve que dá positivo en un test PCR. Tiene que ser una enfermedad entre moderada y grave para poder ser calificada como un caso, ¿correcto?" preguntó.

“Así es”, coincidió su invitado, Paul Offit, un vacunólogo que forma parte del comité asesor de la FDA que, en última instancia, puede recomendar que las vacunas obtengan una licencia o autorización para su uso en caso de emergencia.

Pero eso no es correcto. En todos los ensayos de fase III en curso para los que se han publicado detalles, las infecciones confirmadas por laboratorio, incluso con síntomas leves, cumplen con la definición de criterio principal de valoración. En los ensayos de Pfizer y Moderna, por ejemplo, las personas con solo tos y una prueba de laboratorio positiva llevarían esos ensayos un paso más cerca de su finalización. (Si el ensayo en curso de AstraZeneca en el Reino Unido está diseñado de manera similar a su ensayo  "en pausa" en Estados Unidos para el cual la compañía ha publicado detalles, bastaría con tos y fiebre y test positivo de PCR).

Parte de la razón pueden ser los números. Enfermedades graves que requieren ingreso hospitalario ocurren solo en una pequeña fracción de los casos sintomáticos de covid-19, y es poco probable que ocurra en un número significativo en los ensayos. Los datos publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EEUU a fines de abril informaban de una tasa de hospitalización de casos sintomáticos del 3.4% en general, que varía del 1.7% en las personas de 0 a 49 años y del 4.5% en las de 50 a 64 años hasta el 7.4% en las de 65 años y más. Debido a que la mayoría de las personas con síntomas de covid-19 experimentan sólo síntomas leves, incluso los ensayos con 30.000 o más pacientes revelarían relativamente pocos casos de enfermedad grave.

En los ensayos, los análisis finales de eficacia se planifican a partir de solo entre 150 y 160 "casos", es decir, que haya una indicación positiva de síntomas de covid-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, hasta que los fabricantes de vacunas comenzaron a publicar sus protocolos de estudio a mediados de septiembre, los registros de ensayos y otra información pública hicieron poco para disipar la impresión de que lo que se estaban llevando a cabo ensayos en casos graves de covid-19. Moderna, por ejemplo, calificó las admisiones hospitalarias como un "criterio de valoración secundario clave" en declaraciones a los medios de comunicación. Y un comunicado de prensa de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU reforzó esta impresión, indicando que el ensayo de Moderna "tiene como objetivo estudiar si la vacuna puede prevenir casos graves de covid-19" y "busca responder si la vacuna puede prevenir la muerte causada por el covid-19".

Pero Tal Zaks, director médico de Moderna, nos ha dicho que el ensayo de la compañía carece del soporte estadístico adecuado para evaluar esos resultados. “El ensayo no puede juzgar [las admisiones hospitalarias], basándose en lo que es un tamaño y una duración razonables para servir aquí al bien público”, dijo.

Los ingresos hospitalarios y las muertes por covid-19 son simplemente demasiado infrecuentes en la población en estudio como para que una vacuna eficaz demuestre diferencias estadísticamente significativas en un ensayo de 30.000 personas. Lo mismo ocurre con su capacidad para salvar vidas o prevenir la transmisión: los ensayos no están diseñados para averiguarlo.

Zaks dijo: "¿Me gustaría saber si previene la mortalidad? Seguro, porque creo que sí. Pero simplemente no creo que sea factible dentro del plazo [del ensayo]; demasiadas personas morirían esperando los resultados antes de que pudiéramos saberlo".

Detener la transmisión

¿Qué pasa con el segundo criterio de Hotez, interrumpir la transmisión del virus, que según algunos expertos debería ser la prueba más importante en los estudios de fase III?

"Nuestro ensayo no demostrará la prevención de la transmisión", dijo Zaks, "porque para hacer eso hay que hacer tests a las personas dos veces por semana durante períodos muy largos y eso se vuelve insostenible desde el punto de vista operativo".

En repetidas ocasiones enfatizó estas "realidades operativas" a la hora de llevar a cabo un ensayo de la vacuna. “Cada diseño de una prueba, especialmente en la fase III, es siempre un acto de equilibrio entre diferentes necesidades”, dijo. “Si quisiera tener una respuesta sobre un criterio de valoración que ocurre con una frecuencia de una décima o una quinta parte  de la frecuencia del criterio de valoración principal, necesitaría una prueba que sea 5 o 10 veces mayor o necesitaría una prueba que es 5 o 10 veces más largo para recolectar esos eventos. Nada de esto, creo, es aceptable en la actual necesidad pública de saber rápidamente que una vacuna funciona".

Zaks ñadaiñó: “Una prueba de 30.000 [participantes] es ya es una prueba bastante grande. Si solicita una prueba de 300.000, entonces necesita hablar con las personas que la pagan, porque ahora no está hablando de una prueba de 500 millones a  1000 millones de dólares, sino de algo 10 veces mayor. Y creo que el dinero público y las capacidades operativas y las capacidades que tenemos se gastan correctamente, no apostando a por una sola vacuna, sino, como está tratando de hacer la Operation Warp Speed ​​[el plan de vacunación covid-19 del gobierno de EEUU], segurándonos de que financiamos varias vacunas al mismo tiempo".

Debatir puntos finales

Aún así, es justo decir que la mayoría del público en general asume que el objetivo de los ensayos actuales, además de probar la seguridad (ver ANEXO 1), es ver si la vacuna puede prevenir malos resultados. "¿Cómo puede conciliarse con eso?", preguntamos a Zaks.

“Muy simple”, respondió. “En primer lugar, tenemos un mal resultado como punto final. Es la enfermedad del covid-19". Moderna, al igual que Pfizer y Janssen, ha diseñado su estudio para detectar una reducción del riesgo relativo de al menos el 30% en los participantes que desarrollan covid-19 confirmado en laboratorio, de acuerdo con las directrices internacionales y de la FDA.

En segundo lugar, Zaks señaló las vacunas contra la gripe y dijo que protegen contra las enfermedades graves mejor que contra las leves. Para Moderna, es lo mismo para el covid-19: si se demuestra que su vacuna reduce los síntomas del covid-19, está segura de que también protegerá contra resultados graves.

Pero la verdad es que la ciencia está lejos de ser clara, incluso para las vacunas contra la gripe que se han utilizado durante décadas. Aunque los ensayos aleatorios han demostrado un efecto en la reducción del riesgo de gripe sintomática, tales ensayos nunca se han realizado en personas mayores que viven en la comunidad para ver si salvan vidas.

Sólo se han realizado dos ensayos controlados con placebo en esta población, y ninguno fue diseñado para detectar diferencias en las admisiones hospitalarias o las muertes. Además, los aumentos drásticos en el uso de vacunas contra la gripe no se han asociado con una disminución de la mortalidad (ver ANEXO 2).

ANEXO 1: Seguridad y efectos secundarios

La historia muestra muchos ejemplos de efectos adversos graves de las vacunas que se comercializan en períodos de enorme presión y expectativas. Hubo vacunas contra la polio contaminadas en 1955, casos de síndrome de Guillain-Barré en los receptores de vacunas contra la influenza en 1976 y narcolepsia relacionada con una marca de vacuna contra la influenza en 2009.

"Encontrar casos adversos raros graves requerirá el estudio de decenas de miles de pacientes, pero este requisito no se cumplirá debido a la adopción temprana de un producto que no haya completado su evaluación de prueba completa", dijeron recientemente los investigadores de políticas de medicamentos de Harvard, Jerry Avorn y Aaron Kesselheim en un texto publicado en el JAMA (Journal of the American Medical Association).

Los ensayos de la vacuna Covid-19 están diseñados actualmente para hacer un recuento de los resultados finales de eficacia una vez que entre 150 y 160 participantes del ensayo desarrollan síntomas de covid-19, y la mayoría de los ensayos han especificado al menos un análisis intermedio que permite que los ensayos terminen con incluso aun menos datos acumulados.

Eric Topol de Medscape ha sido un fuerte crítico de los muchos análisis intermedios de los ensayos. “Estos números parecen totalmente fuera de lugar respecto a lo que se considerarían reglas de detención”, dice. “Quiero decir, estás hablando de administrar una vacuna con cualquiera de estos programas a decenas de millones de personas. ¿Y vas a basar eso en 100 casos?".

Sigue existiendo una gran incertidumbre sobre cuánto tiempo se permitirá que continúe un ensayo aleatorio de una vacuna. Si se declara la eficacia, una posibilidad es que a los miles de voluntarios que recibieron un placebo de solución salina se les ofrezca la vacuna activa, terminando de hecho el período de seguimiento aleatorizado. Hacerlo tendría implicaciones de gran alcance para nuestra comprensión de los beneficios y daños de las vacunas, y que haría incierto nuestro conocimiento de si las vacunas pueden reducir el riesgo de enfermedad covid-19 grave y excluiría cualquier capacidad adicional para comparar casos adversos en el experimento con el placebo.

“Será una decisión que tendremos que tomar cuando llegue ese momento. Aun no nos hemos comprometido de una forma u otra”, nos dijo Tal Zaks de Moderna. “Será una decisión en la que la FDA y los NIH también intervendrán. Y probablemente será una decisión muy difícil, porque estará sopesando el beneficio para el público de continuar entendiendo la seguridad a largo plazo al mantener a las personas con placebo y la expectativa de que las personas que han recibido placebo se crucen ahora que se ha demostrado su eficacia".

ANEXO 2: No inscribir suficientes personas mayores o grupos minoritarios

Podría pensarse que una vacuna que ha demostrado que reduce el riesgo de enfermedad sintomática en una cierta proporción debería reducir los resultados graves, como las admisiones hospitalarias y las muertes, en la misma proporción.

Peter Marks, un funcionario de la FDA responsable de las aprobaciones de vacunas, afirmó recientemente lo mismo sobre la vacunación contra la gripe, que “solo previene la gripe en aproximadamente la mitad de las personas que la contraen. Y, sin embargo, eso es muy importante porque significa que Duce a la mitad el número de muertes relacionadas con la griper cada año".

Pero cuando las vacunas no son igualmente efectivas en todas las poblaciones, esa teoría se derrumba.

Si los ancianos frágiles que se cree que mueren en cantidades desproporcionadas tanto por la gripe como por el covid-19 no se inscriben en los ensayos de vacunas en cantidades suficientes para determinar si el número de casos se reduce en este grupo, puede haber pocas bases para suponer alguna beneficio en términos de ingresos hospitalarios o mortalidad. Cualquiera que sea la reducción de casos que se observe en la población general del estudio (la mayoría de los cuales pueden ser entre adultos sanos), dicho beneficio puede no aplicarse a la subpoblación de ancianos frágiles y es posible que se salven pocas vidas.

Esto es difícil de evaluar en los ensayos actuales porque existen grandes brechas en los tipos de personas que se inscriben en los ensayos de fase III (TABLA 1). A pesar de que se reclutaron decenas de miles de personas, solo dos ensayos están inscribiendo a niños menores de 18 años. Todos excluyen a las personas inmunodeprimidas y a mujeres embarazadas o en período de lactancia, y aunque los ensayos están inscribiendo a personas mayores, pocos o quizás ninguno de los estudios parecen estar diseñados para responder de manera concluyente si existe un beneficio en este grupo de población, a pesar de su evidente vulnerabilidad al covid-19.

“Los adultos mayores de 65 serán un subgrupo importante al que observaremos”, nos dijo Zack de Moderna. “Dicho eso... el criterio de valoración principal de cualquier estudio es en nuestro caso la enfermedad covid-19, independientemente de la edad de las personas".

Al Sommer, decano emérito de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins, nos dijo: "Si no se han centrado en obtener pruebas de beneficios entre los ancianos, lo consideraré como una deficiencia significativa y desafortunada". Hizo hincapié en la necesidad de "estudios de seguimiento innovadores que nos permitan determinar mejor el nivel directo de protección que tiene la inmunización en los jóvenes y, por separado, en los ancianos, además de aquellas personas con mayor riesgo de enfermedad grave y hospitalización".

Una opinión es que los datos de los ensayos deberían estar disponibles para todas las poblaciones objetivo de la vacuna. “Si no tenemos datos adecuados en el grupo de mayores de 65 años, entonces los mayores de 65 años no deberían recibir esta vacuna, lo cual sería una pena porque son los que tienen más probabilidades de morir de esta infección”, dice el vacunólogo Paul Offit. “Tenemos que obtener esos datos”, dijo. "No me imagino cómo alguien, la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad o el Comité Asesor de Vacunas de la FDA, o quienes toman decisiones en la FDA, permitiría alguna vez recomendar una vacuna para ese grupo de población sin tener los datos adecuados".

"Y pienso lo mismo acerca de grupos minoritarios", agregó Offit. “No se puede convencer a las poblaciones minoritarias de que se vacunen a menos que estén representadas en estos ensayos. De lo contrario, se sentirán como si fueran conejillos de indias, y es comprensible".